1 一滴血里的秘密

一個(gè)體重60kg的成年人，總共有多少血液？大約5升。那么我們抽取一試管的血液，又抽取了多少？大約是3-5毫升。不管我們是做常規(guī)檢測(cè)，還是基因檢測(cè)，我們的健康信息都儲(chǔ)存在這么一試管的血液里。那么在一滴血里，有什么？紅細(xì)胞，白細(xì)胞，血小板。我們做基因檢測(cè)，測(cè)的是什么細(xì)胞？白細(xì)胞。因?yàn)榘准?xì)胞有細(xì)胞核，細(xì)胞核里有DNA。成熟的紅細(xì)胞為了增加血氧的攜帶能力，把細(xì)胞核“丟掉了”；只有未發(fā)育成熟的紅細(xì)胞，才有細(xì)胞核。而血小板是我們出血之后讓血液粘稠、凝固，不再出血的物質(zhì)。

如果在成年人身上發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞里有細(xì)胞核、有DNA，說(shuō)明了什么？（答：有部位發(fā)育不健全？）猜得有點(diǎn)靠譜了——說(shuō)明肚子里的孩子發(fā)育還沒(méi)有健全。如果在女性血液中發(fā)現(xiàn)了含有細(xì)胞核的紅細(xì)胞，這說(shuō)明這位女性有寶寶了。

那么，在成人的細(xì)胞中，除了紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板之外，還有什么？我們還能檢測(cè)到游離的DNA。游離的DNA可能是誰(shuí)的？首先，可能是自身的細(xì)胞凋亡后的DNA。

也有可能是寶寶通過(guò)臍帶和母體血液交換帶來(lái)的游離DNA——做無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(cè)NIFTY，測(cè)的就是這個(gè)，而不是剛才說(shuō)的有細(xì)胞核的紅細(xì)胞。這里有個(gè)專門的指標(biāo)，叫“胎兒濃度”。簡(jiǎn)單理解，指的是寶寶的游離DNA在媽媽DNA里的比重，這個(gè)濃度在3%-8%之間。

寶寶和媽媽的DNA在血液里混在一起，如何來(lái)判斷這個(gè)DNA到底是孩子的，還是媽媽的？正好來(lái)講一下NIFTY這個(gè)技術(shù)，當(dāng)年是怎么發(fā)現(xiàn)的。當(dāng)年研究人員偶然發(fā)現(xiàn)，在懷孕媽媽的血液當(dāng)中竟然找到了Y染色體；后來(lái)發(fā)現(xiàn)懷的是個(gè)男孩。通過(guò)這個(gè)發(fā)現(xiàn)，原來(lái)寶寶的DNA是可以通過(guò)臍帶交換到媽媽的體內(nèi)的。所以對(duì)男孩來(lái)說(shuō)，胎兒濃度特別好測(cè)，只要看Y染色體有多少就可以了。女孩呢？華大基因開發(fā)出了一套算法，能精準(zhǔn)算出女孩在媽媽體內(nèi)DNA的胎兒濃度是多少。大家有興趣可以自己了解一下。

那么除了細(xì)胞凋亡和寶寶的之外，游離DNA還來(lái)自哪里？腫瘤。為什么會(huì)有腫瘤的游離DNA？原理是一樣的，腫瘤細(xì)胞也有生長(zhǎng)周期，它一旦破裂，它的DNA也會(huì)在血液里出現(xiàn)。腫瘤的DNA和普通的DNA是有顯著差別的。普通細(xì)胞的DNA有23對(duì)染色體，其中任何一條把它打開，才是雙螺旋；雙螺旋取出其中一段，才能看到A、T、C、G，而且它們永遠(yuǎn)是兩兩配對(duì)。而在這個(gè)層面上，動(dòng)物、植物、細(xì)菌、病毒大部分都是這樣編碼的。RNA病毒可能還會(huì)有U。那么腫瘤為什么會(huì)顯著不同呢？

腫瘤的DNA可能是二倍體、四倍體甚至八倍體，因?yàn)轶w量變大，所以它對(duì)能量的需求也遠(yuǎn)大于普通細(xì)胞。所以我們?cè)谧鯬ET-CT的時(shí)候，其實(shí)就是把一些標(biāo)識(shí)物放入我們體內(nèi)，隨著腫瘤細(xì)胞吸收能量，這些標(biāo)識(shí)物就會(huì)在腫瘤細(xì)胞周圍聚集，我們就能精準(zhǔn)定位腫瘤細(xì)胞了。

此外，動(dòng)植物的DNA也會(huì)以游離DNA的形式出現(xiàn)在人的血液內(nèi)；還有外來(lái)入侵的細(xì)菌、病毒等的遺傳物質(zhì)也會(huì)在我們這滴血里體現(xiàn)出來(lái)。另外，蛋白質(zhì)protein、小分子small molecule也是蘊(yùn)含在一滴血中的重要信息。蛋白質(zhì)分解出來(lái)變成氨基酸，其它的小分子還包括維生素、脂肪酸、激素、重金屬等。

現(xiàn)在，一滴血里到底有什么，我們大概已經(jīng)知道了；那么什么是“生死染”？這與這滴血又有什么關(guān)系呢？

2“生死染”全貫穿

說(shuō)到“生、死、染”，這個(gè)“生”最直觀，就是去查寶寶的出生缺陷。在這個(gè)領(lǐng)域，很多人覺得現(xiàn)在NIFTY能查的，僅僅是新生兒的唐氏綜合征等染色體異常疾??；其實(shí)，結(jié)合百萬(wàn)大數(shù)據(jù)，現(xiàn)在已經(jīng)能夠檢測(cè)到懷孕媽媽的孕期腫瘤了。腫瘤就對(duì)應(yīng)著“死”，而細(xì)菌、病毒則對(duì)應(yīng)著感染，也就是“染”。 “生、死、染”指的就是這個(gè)。

那么這滴血里查到的蛋白質(zhì)、小分子又對(duì)應(yīng)著什么？這部分對(duì)應(yīng)的檢測(cè)方式——質(zhì)譜。另外我們還能把我們健康的細(xì)胞“存”起來(lái)。孩子出生，我們可以去存臍帶，或者去存胎盤，其意義是保存具有全能分化能力的干細(xì)胞。

生

其實(shí)，從DNA的層面完全可以貫穿“生、死、染”三個(gè)方面?！吧保颂剖暇C合征之外，包括地貧和大量的單基因疾病也都可以檢測(cè)出來(lái)。目前對(duì)復(fù)雜基因疾病的研究還在路上。

比如地中海貧血就是一種典型的單基因疾病。它是由于一種叫“珠蛋白”的蛋白質(zhì)發(fā)生突變后，無(wú)法繼續(xù)編碼，導(dǎo)致細(xì)胞中少了一種蛋白質(zhì)，人體也就少了一種功能，紅細(xì)胞不再是飽滿的圓形，攜帶血氧能力也就變差了。目前來(lái)看，單基因病的原因是比較清晰和明確的。單基因病指的是這一類型的疾病的統(tǒng)稱。

目前有一項(xiàng)檢測(cè)叫新篩，就是新生兒遺傳疾病篩查，包括遺傳性耳聾，苯丙酮尿癥。這一類的疾病新生兒在出生的時(shí)候去查，有或者沒(méi)有，就已經(jīng)很清晰了，也可以隨之決定他的飲食、用藥、生活習(xí)慣等等。

死

“死”這一塊，主要指的是腫瘤。目前中國(guó)發(fā)病率最高的腫瘤是什么？男性是肺癌，女性是乳腺癌。死亡率最高的，男性和女性都是肺癌。而在美國(guó)，肺癌發(fā)病率只能屈居次席，發(fā)病率最高的，女性是乳腺癌、卵巢癌，男性是前列腺癌。都是一些激素類的腫瘤

不同的腫瘤的致病機(jī)理不一樣，也可以分為先天的,也就是遺傳性的；還有后天的，因?yàn)榄h(huán)境等作用導(dǎo)致發(fā)生突變或感染的。肺癌是典型的由于環(huán)境刺激導(dǎo)致的，現(xiàn)在所有的證據(jù)都沒(méi)有顯示肺癌和遺傳相關(guān)。肺癌又可以分為“小細(xì)胞肺癌”和“非小細(xì)胞肺癌”， “非小細(xì)胞肺癌”又可以分為大細(xì)胞肺癌，腺癌，鱗癌。那么從基因的角度去看，能做什么？小細(xì)胞癌，基本沒(méi)有什么能做的；非小細(xì)胞癌里的鱗癌，也是基本沒(méi)有手段；在中國(guó)發(fā)病率較高的，是非小細(xì)胞癌里的腺癌和鱗癌。腺癌我們可以簡(jiǎn)單理解為癌變“進(jìn)到肉里了”，怎么進(jìn)去的？舉個(gè)例子，pm2.5。pm2.5的顆粒非常微小，小到可以滲透到肺的“肉里”。相比之下，鱗癌的常見致病原因是吸煙，煙的顆粒要比pm2.5大得多。（霧霾可能導(dǎo)致肺癌目前并沒(méi)有相關(guān)研究證實(shí)，只是一種猜測(cè)。）

目前，我們可以查EGFR基因來(lái)確定腺癌的病情。這個(gè)檢測(cè)也對(duì)靶向藥物的使用具有指導(dǎo)意義。這里可以順便科普兩個(gè)概念：液體活檢和腫瘤早篩。先說(shuō)液體活檢。如果已經(jīng)是晚期腫瘤患者，可以使用液體活檢來(lái)檢測(cè)。對(duì)于晚期病人來(lái)說(shuō)，抽血檢查和提取部分原發(fā)位置病變組織檢查，其相似度達(dá)到80%。因?yàn)閷?duì)腫瘤晚期患者來(lái)說(shuō)，他的腫瘤細(xì)胞已經(jīng)破裂，在血液細(xì)胞中的存量較大，抽血已經(jīng)足夠找到活的組織細(xì)胞進(jìn)行檢測(cè)。而腫瘤早篩則是在沒(méi)發(fā)現(xiàn)腫瘤之前，早期進(jìn)行檢測(cè)，去發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。但二者的技術(shù)原理是一樣的。

那么，后天發(fā)生的腫瘤除了肺癌之外，還有什么在中國(guó)高發(fā)的？消化道腫瘤。包括食道癌、胃癌、結(jié)直腸癌。消化道腫瘤是怎么產(chǎn)生的？大部分都是食品安全、飲食習(xí)慣所導(dǎo)致的。例如山西有個(gè)村莊喜歡喝燙酒，長(zhǎng)年累月的習(xí)慣導(dǎo)致食道受到很大的、反復(fù)的傷害，從而導(dǎo)致食道癌。胃癌，也是由于類似的原因。此外，還有由外來(lái)入侵病毒感染導(dǎo)致的癌癥，包括HPV，EBV，HBV，HTLV，HP等。另外，外界刺激也會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。比如白血病。

再說(shuō)說(shuō)遺傳因素。有十幾種腫瘤是有遺傳因素的。安吉麗娜朱莉是一個(gè)典型的案例。她的母親和姨媽都是乳腺癌，她做了基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)跟乳腺癌相關(guān)的基因突變，她患病風(fēng)險(xiǎn)高于普通人。但此刻并沒(méi)有患病。她決絕地切除了乳腺。此后檢查又發(fā)現(xiàn)卵巢有癌前病變，又切除了卵巢。乳腺癌、卵巢癌的遺傳基因是一樣的，都跟激素分泌有關(guān)。如果是男性后代，可能有前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)。

    所以腫瘤的發(fā)病原因，非常復(fù)雜，有遺傳的因素，有后天環(huán)境影響，有生活習(xí)慣誘發(fā)，有病毒感染導(dǎo)致。良好的生活環(huán)境、生活習(xí)慣，至少可以減少腫瘤發(fā)生的概率。

染

感染，從基因檢測(cè)的角度來(lái)講，可以做的事情很多。感染包括：細(xì)菌、病毒、寄生蟲、支原體、衣原體、其他微生物。

    由不明感染源導(dǎo)致的發(fā)燒、感染、甚至病危，一旦精準(zhǔn)找到是哪一個(gè)病毒、哪一個(gè)細(xì)菌導(dǎo)致的感染，就可以精準(zhǔn)找到對(duì)應(yīng)的武器。此前我們遇到很多不明感染，醫(yī)生會(huì)憑借經(jīng)驗(yàn)使用廣譜抗菌抗生素，不行再換一種藥。這樣一來(lái)會(huì)憑空殺滅很多好的細(xì)菌，導(dǎo)致免疫力下降。二來(lái)，有些細(xì)菌病毒，廣譜抗生素?zé)o效，需要特定的藥物。

出現(xiàn)感染先查到底是哪種感染源在作祟。細(xì)菌、病毒、寄生蟲、支原體、衣原體、其他微生物，治療手段截然不同，應(yīng)當(dāng)有針對(duì)性地干預(yù)。這是基因檢測(cè)技術(shù)大有可為之處。

比如Illumina公司的明星產(chǎn)品MiSeq基因測(cè)序儀，可以對(duì)未知物種全基因組測(cè)序，已知物種再測(cè)序，全基因表達(dá)組定量分析，全基因組小RNA分析，染色質(zhì)免疫互沉淀（ChIP）研究,轉(zhuǎn)錄組分析，擴(kuò)增子測(cè)序，外顯子測(cè)序，定向重測(cè)序等。

對(duì)于一些疾病或腫瘤的初步判斷，也可以采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)，這項(xiàng)技術(shù)簡(jiǎn)單迅速，可以作為快速響應(yīng)方案，比較適合疾病預(yù)防控制中心和醫(yī)院的檢驗(yàn)科、病理科等。當(dāng)然，亦可用于腫瘤的研究或者是試劑盒的研發(fā)工作，這里重點(diǎn)推薦一下Roche公司的LightCycler 480 II，搭配Roche旗下的TIB，KAPA試劑盒產(chǎn)品，可以實(shí)現(xiàn)最簡(jiǎn)單的相對(duì)定量實(shí)驗(yàn)研究，也可實(shí)現(xiàn)困難的呼吸道/胃腸道病原體多重檢測(cè)。

3 總結(jié)

一滴血里雖然蘊(yùn)含了這么多秘密，但市場(chǎng)上所謂一滴血驗(yàn)癌卻又夸大其詞了。以現(xiàn)在的檢測(cè)技術(shù)，至少要一管血。有些腫瘤項(xiàng)目的檢測(cè)甚至要好幾管血。

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打個(gè)比方，人的生命方程式可以簡(jiǎn)化為：L=ax+by+cz。x, y, z是基因相關(guān)的生、死、染，比如感染了埃博拉病毒，z變成了負(fù)無(wú)限大，那么其他幾個(gè)再健康，生命也會(huì)歸零。我們能做的，就是在a, b, c三個(gè)變量上盡量去給生命賦能，通過(guò)我們的檢測(cè)和干預(yù)讓生、死、染中不可避免出現(xiàn)的負(fù)數(shù)，給生命帶來(lái)的影響達(dá)到最小。

本文源自：guokr.com   

作者：項(xiàng)飛